1 引言

在實驗室凍干機中，一套工藝可能運行得十分順利：產品溫度始終低于塌陷溫度，腔體壓力保持穩定，凍干餅外觀完整，殘余水分也符合要求。然而，當相同的配方、和工藝參數被轉移到大型生產設備后，結果卻可能發生明顯變化——有的批次壓力難以控制，有的產品溫度異常升高，有的邊緣樣品已經干燥，而中心位置仍未結束主要干燥，甚至還可能出現塌陷、破瓶和殘余水分不均等問題。

針對上述問題，在今天這篇文章中，我們將結合目前國內外文獻研究結果和我們自己在凍干工藝開發中的經驗，從凍干過程原理出發，為大家剖析凍干工藝放大過程中的主要難點和關鍵障礙。

2 主要影響因素

凍干工藝放大的影響因素眾多，為了便于大家理解，我們在這將因素分為三大類。

2.1 環境潔凈度的改變

實驗室凍干機和生產型凍干機所處環境潔凈度存在區別，不同環境潔凈度條件下的顆粒數量有所不同。而顆粒數量會影響冰晶成核行為。環境顆粒數量較多時，環境顆粒可以為冰晶提供成核位點，這降低了冰晶成核勢壘，因此，冰晶成核溫度高，過冷度低，形成的冰晶較大。反之，當顆粒數量比較少時，冰晶成核模式接近于同質成核，冰晶成核需要克服較高的成核勢壘，因此，冰晶成核溫度低，過冷度高，形成的冰晶較小。兩種情況下得到的冰晶結構如下圖所示。

從上面的討論可以看出，環境潔凈度的改變會導致冰晶結構的改變。因此，當樣品從實驗室環境轉移到GMP生產車間時，其冰晶結構會發生改變，影響樣品后續的熱歷史，這將導致樣品性能在放大生產過程中出現改變。

2.2 樣品熱質傳遞行為的改變

當樣品在從中試型凍干機轉移到生產型凍干機時，樣品的熱質傳遞行為發生了改變。圖2展示了樣品在凍干過程中典型的熱質傳遞行為。

圖2 凍干過程中樣品的熱質傳遞示意圖

一般來說，樣品的溫度受到兩方面因素的影響：a）硅油的冷量/熱量經過擱板進入到樣品中，在這個過程中，由于西林瓶底部具有一定的曲率，西林瓶與擱板之間存在一定的空氣間隙，因此有一部分熱量是通過熱輻射進入到西林瓶中。b）外界的熱輻射，包括附近樣品的熱輻射、壁面熱輻射、冷阱熱輻射和外界環境熱輻射等。

而當樣品批次尺寸發生改變時，這些熱質傳遞機理將發生改變，這些改變簡述如下：

（1）擱板厚度改變影響傳熱阻力

在實際凍干過程中，硅油需要經過擱板才能將熱量傳到樣品中。因此，擱板的厚度會影響傳熱阻力。擱板越厚，傳熱阻力越大。在相同的硅油入口溫度條件下，擱板厚度大的設備，其表面溫度也就越低。而大型凍干機由于樣品量更大，往往擱板厚度更大，傳熱熱阻更大。因此，即使設置相同的擱板溫度，不同型號凍干機上的樣品溫度仍然存在差別。

（2）換熱系數改變影響熱阻

從圖2中可以看出，擱板中的熱量傳導至樣品中需要經過間隙中的空氣，而間隙中空氣的分子的數量（壓強），樣品容器的幾何形狀，擱板與容器底部的熱輻射都會影響傳熱熱阻，為定量探究這些因素對傳熱熱阻的影響，現有研究一般采用換熱熱系數K_v進行表征。

現有文獻結果表明，當相同的樣品從小型凍干機遷移到中試型凍干機上時，換熱系數K_v下降了約27%。下圖給出了小型凍干機和中試型凍干機在不同壓力下測得的傳熱系數。可以看出，中試型凍干機的換熱系數于小型凍干機的換熱系數存在明顯區別，這無疑會影響樣品的溫度。

圖3 不同型號凍干機在不同壓力下的換熱系數（藍色曲線為小型凍干機，紅色曲線為中試型凍干機，青色曲線為兩者之比）

換熱系數表現出差異的原因在于，當相同的產品遷移到不同型號的凍干機時，擱板的參數（發射率等）會發生改變，同時，樣品與艙門，壁面的距離都發生了改變，這些都會導致換熱系數發生改變。

（4）擱板溫度均勻性改變影響樣品溫度

擱板溫度均勻性也是影響樣品溫度的一個重要因素。然而，在實際過程中，不同型號的凍干機采用的流道形式、流道尺寸、硅油參數都有所不同，這導致不同型號的凍干機擱板溫度存在差別。下圖展示了基礎型凍干機和中試型凍干機在相同升華速率和硅油入口溫度下的表面溫度分布。

圖4 不同型號凍干機擱板表面溫度分布（升華速率：0.2 kg/s; 硅油入口溫度：-10 ℃）：上圖為小型凍干機，下圖為中試型凍干機

從上圖可以看出，不同型號凍干機擱板表面平均溫度存在差別，這將導致樣品溫度出現區別。而且，不同型號擱板溫度均勻性也存在差別。而這種不均勻性將有可能導致同一批次的樣品出現批間差異性。

（5）邊緣效應改變影響樣品溫度

邊緣效應（Edge Effect）一般是指在同一批次凍干過程中，位于擱板邊緣和角落的西林瓶，其干燥速率和溫度與位于中心的西林瓶存在顯著差異的現象。當凍干機尺寸發生改變時，其門體結構，壁面材料，壁面溫度，擱板結構等都會發生改變，這些因素都回影響邊緣效應。這將使得樣品的熱歷史發生改變，從而表現出放大生產的差異性。

（6）裝載量改變影響水蒸氣傳質行為

隨著凍干樣品批次增大，總擱板面積和產品裝載量增加，設備需要處理的水蒸氣負荷隨之提高。此時，產品室與冷凝器之間的連接管道、主閥尺寸以及冷阱盤管上的冰層厚度與分布，都可能增加水蒸氣流動阻力，限制設備的最大升華速率，并提高可控壓力；在這種情況下，還可能發生阻塞流、壓力失控和產品質量下降。

2.3 不同型號凍干機的配置差異

當樣品在不同型號凍干機中轉移時，凍干機配置的差異也是一個不能被忽視的因素。其中的主要影響因素總結如下：

（1）參數控制精度

一般來說，隨著凍干規模的增加，過程參數的控制精度也隨之下降。文獻數據表明小型凍干機和中試凍干機的擱板溫度波動分別在為±1.3 ℃和±3.8℃，而壓力波動則分別為±0.7 mTorr和±4.6 mTorr。這意味著即使兩臺設備設定相同的擱板溫度和腔體壓力，產品實際經歷的熱環境和傳質環境也可能不同，進而影響樣品的批次均勻性，導致樣品在放大生產過程中出現差異。

此外，設備的老化也會影響參數控制效果。如當設備老化時，硅油流速下降，這將導致溫度控制響應變慢，擱板入口與出口溫差增加，同時影響擱板的升溫和降溫速率，最終使得設定溫度和實際溫度不一致。

（2）傳感器的差異

傳感器的差異體現在兩個方面，一方面是傳感器位置，另一方面則是傳感器類型在。以溫度探頭為例，如果溫度探頭放在擱板入口處，那么溫度探頭測量得到的是硅油剛進入擱板時的溫度，而如果探頭位于擱板出口，流體經過擱板、吸收升華負荷后，溫度可能已經升高。因此，在實現參數遷移時必須確認探頭位置，不能僅僅比較系統顯示值。

此外，不同類型凍干機實用的傳感器類型也存在差別。如測量真空度常用的電容薄膜真空計和Pirani真空計不能直接等價。因為兩者測量原理不同，Pirani通過氣體導熱能力間接推算壓力，因此，Pirani真空計讀書更容易受到氣體組成的影響。而電容薄膜真空計測量的是絕對壓力，基本不受氣體種類影響。兩個真空計在干燥過程中實測的壓力數據如下圖所示。可以看出，兩者讀數存在一定區別。因此，如果實驗室設備使用CM控制壓力，而商業設備一般使用Pirani控制壓力，就不能簡單照搬同一個壓力設定值，必須根據兩種儀表的讀數差異重新調整壓力設定點，否則產品實際經歷的腔壓可能不同。

圖5 電容真空計與皮拉尼真空計讀數對比（開譜RD機型實測數據）：紫色線條為皮拉尼真空計數據；藍綠色線條為電容數據

（3）冷阱工作的差異性

當樣品生產批次規模較大時，升華形成的水蒸氣流量較大，水蒸氣容易在冷阱入口處附近的盤管凝華，導致入口處冰層厚度快速增加，這有可能導致冷阱入口局部堵塞，同時也會形成附加熱阻，導致冰層外表面溫度升高，冷阱壓力升高。進而導致工藝壓力波動甚至失控。因此，小型凍干機冷阱運行正常，并不能證明大型凍干機在大升華負荷下同樣正常。

3 結論與展望

在這篇文章里，我們為大家介紹了凍干工藝放大的一些主要因素，從上面的討論可以看出，凍干工藝放大并不是工藝參數的等比例復制，而是需要在對凍干過程原理有深入了解的基礎上，精準分析放大前后的區別，才能更精準的定位問題解決問題。

4 參考文獻

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