1 引言

在實(shí)驗(yàn)室凍干機(jī)中，一套工藝可能運(yùn)行得十分順利：產(chǎn)品溫度始終低于塌陷溫度，腔體壓力保持穩(wěn)定，凍干餅外觀完整，殘余水分也符合要求。然而，當(dāng)相同的配方、和工藝參數(shù)被轉(zhuǎn)移到大型生產(chǎn)設(shè)備后，結(jié)果卻可能發(fā)生明顯變化——有的批次壓力難以控制，有的產(chǎn)品溫度異常升高，有的邊緣樣品已經(jīng)干燥，而中心位置仍未結(jié)束主要干燥，甚至還可能出現(xiàn)塌陷、破瓶和殘余水分不均等問(wèn)題。

針對(duì)上述問(wèn)題，在今天這篇文章中，我們將結(jié)合目前國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)研究結(jié)果和我們自己在凍干工藝開(kāi)發(fā)中的經(jīng)驗(yàn)，從凍干過(guò)程原理出發(fā)，為大家剖析凍干工藝放大過(guò)程中的主要難點(diǎn)和關(guān)鍵障礙。

2 主要影響因素

凍干工藝放大的影響因素眾多，為了便于大家理解，我們?cè)谶@將因素分為三大類。

2.1 環(huán)境潔凈度的改變

實(shí)驗(yàn)室凍干機(jī)和生產(chǎn)型凍干機(jī)所處環(huán)境潔凈度存在區(qū)別，不同環(huán)境潔凈度條件下的顆粒數(shù)量有所不同。而顆粒數(shù)量會(huì)影響冰晶成核行為。環(huán)境顆粒數(shù)量較多時(shí)，環(huán)境顆粒可以為冰晶提供成核位點(diǎn)，這降低了冰晶成核勢(shì)壘，因此，冰晶成核溫度高，過(guò)冷度低，形成的冰晶較大。反之，當(dāng)顆粒數(shù)量比較少時(shí)，冰晶成核模式接近于同質(zhì)成核，冰晶成核需要克服較高的成核勢(shì)壘，因此，冰晶成核溫度低，過(guò)冷度高，形成的冰晶較小。兩種情況下得到的冰晶結(jié)構(gòu)如下圖所示。

從上面的討論可以看出，環(huán)境潔凈度的改變會(huì)導(dǎo)致冰晶結(jié)構(gòu)的改變。因此，當(dāng)樣品從實(shí)驗(yàn)室環(huán)境轉(zhuǎn)移到GMP生產(chǎn)車間時(shí)，其冰晶結(jié)構(gòu)會(huì)發(fā)生改變，影響樣品后續(xù)的熱歷史，這將導(dǎo)致樣品性能在放大生產(chǎn)過(guò)程中出現(xiàn)改變。

2.2 樣品熱質(zhì)傳遞行為的改變

當(dāng)樣品在從中試型凍干機(jī)轉(zhuǎn)移到生產(chǎn)型凍干機(jī)時(shí)，樣品的熱質(zhì)傳遞行為發(fā)生了改變。圖2展示了樣品在凍干過(guò)程中典型的熱質(zhì)傳遞行為。

圖2 凍干過(guò)程中樣品的熱質(zhì)傳遞示意圖

一般來(lái)說(shuō)，樣品的溫度受到兩方面因素的影響：a）硅油的冷量/熱量經(jīng)過(guò)擱板進(jìn)入到樣品中，在這個(gè)過(guò)程中，由于西林瓶底部具有一定的曲率，西林瓶與擱板之間存在一定的空氣間隙，因此有一部分熱量是通過(guò)熱輻射進(jìn)入到西林瓶中。b）外界的熱輻射，包括附近樣品的熱輻射、壁面熱輻射、冷阱熱輻射和外界環(huán)境熱輻射等。

而當(dāng)樣品批次尺寸發(fā)生改變時(shí)，這些熱質(zhì)傳遞機(jī)理將發(fā)生改變，這些改變簡(jiǎn)述如下：

（1）擱板厚度改變影響傳熱阻力

在實(shí)際凍干過(guò)程中，硅油需要經(jīng)過(guò)擱板才能將熱量傳到樣品中。因此，擱板的厚度會(huì)影響傳熱阻力。擱板越厚，傳熱阻力越大。在相同的硅油入口溫度條件下，擱板厚度大的設(shè)備，其表面溫度也就越低。而大型凍干機(jī)由于樣品量更大，往往擱板厚度更大，傳熱熱阻更大。因此，即使設(shè)置相同的擱板溫度，不同型號(hào)凍干機(jī)上的樣品溫度仍然存在差別。

（2）換熱系數(shù)改變影響熱阻

從圖2中可以看出，擱板中的熱量傳導(dǎo)至樣品中需要經(jīng)過(guò)間隙中的空氣，而間隙中空氣的分子的數(shù)量（壓強(qiáng)），樣品容器的幾何形狀，擱板與容器底部的熱輻射都會(huì)影響傳熱熱阻，為定量探究這些因素對(duì)傳熱熱阻的影響，現(xiàn)有研究一般采用換熱熱系數(shù)K_v進(jìn)行表征。

現(xiàn)有文獻(xiàn)結(jié)果表明，當(dāng)相同的樣品從小型凍干機(jī)遷移到中試型凍干機(jī)上時(shí)，換熱系數(shù)K_v下降了約27%。下圖給出了小型凍干機(jī)和中試型凍干機(jī)在不同壓力下測(cè)得的傳熱系數(shù)。可以看出，中試型凍干機(jī)的換熱系數(shù)于小型凍干機(jī)的換熱系數(shù)存在明顯區(qū)別，這無(wú)疑會(huì)影響樣品的溫度。

圖3 不同型號(hào)凍干機(jī)在不同壓力下的換熱系數(shù)（藍(lán)色曲線為小型凍干機(jī)，紅色曲線為中試型凍干機(jī)，青色曲線為兩者之比）

換熱系數(shù)表現(xiàn)出差異的原因在于，當(dāng)相同的產(chǎn)品遷移到不同型號(hào)的凍干機(jī)時(shí)，擱板的參數(shù)（發(fā)射率等）會(huì)發(fā)生改變，同時(shí)，樣品與艙門，壁面的距離都發(fā)生了改變，這些都會(huì)導(dǎo)致?lián)Q熱系數(shù)發(fā)生改變。

（4）擱板溫度均勻性改變影響樣品溫度

擱板溫度均勻性也是影響樣品溫度的一個(gè)重要因素。然而，在實(shí)際過(guò)程中，不同型號(hào)的凍干機(jī)采用的流道形式、流道尺寸、硅油參數(shù)都有所不同，這導(dǎo)致不同型號(hào)的凍干機(jī)擱板溫度存在差別。下圖展示了基礎(chǔ)型凍干機(jī)和中試型凍干機(jī)在相同升華速率和硅油入口溫度下的表面溫度分布。

圖4 不同型號(hào)凍干機(jī)擱板表面溫度分布（升華速率：0.2 kg/s; 硅油入口溫度：-10 ℃）：上圖為小型凍干機(jī)，下圖為中試型凍干機(jī)

從上圖可以看出，不同型號(hào)凍干機(jī)擱板表面平均溫度存在差別，這將導(dǎo)致樣品溫度出現(xiàn)區(qū)別。而且，不同型號(hào)擱板溫度均勻性也存在差別。而這種不均勻性將有可能導(dǎo)致同一批次的樣品出現(xiàn)批間差異性。

（5）邊緣效應(yīng)改變影響樣品溫度

邊緣效應(yīng)（Edge Effect）一般是指在同一批次凍干過(guò)程中，位于擱板邊緣和角落的西林瓶，其干燥速率和溫度與位于中心的西林瓶存在顯著差異的現(xiàn)象。當(dāng)凍干機(jī)尺寸發(fā)生改變時(shí)，其門體結(jié)構(gòu)，壁面材料，壁面溫度，擱板結(jié)構(gòu)等都會(huì)發(fā)生改變，這些因素都回影響邊緣效應(yīng)。這將使得樣品的熱歷史發(fā)生改變，從而表現(xiàn)出放大生產(chǎn)的差異性。

（6）裝載量改變影響水蒸氣傳質(zhì)行為

隨著凍干樣品批次增大，總擱板面積和產(chǎn)品裝載量增加，設(shè)備需要處理的水蒸氣負(fù)荷隨之提高。此時(shí)，產(chǎn)品室與冷凝器之間的連接管道、主閥尺寸以及冷阱盤管上的冰層厚度與分布，都可能增加水蒸氣流動(dòng)阻力，限制設(shè)備的最大升華速率，并提高可控壓力；在這種情況下，還可能發(fā)生阻塞流、壓力失控和產(chǎn)品質(zhì)量下降。

2.3 不同型號(hào)凍干機(jī)的配置差異

當(dāng)樣品在不同型號(hào)凍干機(jī)中轉(zhuǎn)移時(shí)，凍干機(jī)配置的差異也是一個(gè)不能被忽視的因素。其中的主要影響因素總結(jié)如下：

（1）參數(shù)控制精度

一般來(lái)說(shuō)，隨著凍干規(guī)模的增加，過(guò)程參數(shù)的控制精度也隨之下降。文獻(xiàn)數(shù)據(jù)表明小型凍干機(jī)和中試凍干機(jī)的擱板溫度波動(dòng)分別在為±1.3 ℃和±3.8℃，而壓力波動(dòng)則分別為±0.7 mTorr和±4.6 mTorr。這意味著即使兩臺(tái)設(shè)備設(shè)定相同的擱板溫度和腔體壓力，產(chǎn)品實(shí)際經(jīng)歷的熱環(huán)境和傳質(zhì)環(huán)境也可能不同，進(jìn)而影響樣品的批次均勻性，導(dǎo)致樣品在放大生產(chǎn)過(guò)程中出現(xiàn)差異。

此外，設(shè)備的老化也會(huì)影響參數(shù)控制效果。如當(dāng)設(shè)備老化時(shí)，硅油流速下降，這將導(dǎo)致溫度控制響應(yīng)變慢，擱板入口與出口溫差增加，同時(shí)影響擱板的升溫和降溫速率，最終使得設(shè)定溫度和實(shí)際溫度不一致。

（2）傳感器的差異

傳感器的差異體現(xiàn)在兩個(gè)方面，一方面是傳感器位置，另一方面則是傳感器類型在。以溫度探頭為例，如果溫度探頭放在擱板入口處，那么溫度探頭測(cè)量得到的是硅油剛進(jìn)入擱板時(shí)的溫度，而如果探頭位于擱板出口，流體經(jīng)過(guò)擱板、吸收升華負(fù)荷后，溫度可能已經(jīng)升高。因此，在實(shí)現(xiàn)參數(shù)遷移時(shí)必須確認(rèn)探頭位置，不能僅僅比較系統(tǒng)顯示值。

此外，不同類型凍干機(jī)實(shí)用的傳感器類型也存在差別。如測(cè)量真空度常用的電容薄膜真空計(jì)和Pirani真空計(jì)不能直接等價(jià)。因?yàn)閮烧邷y(cè)量原理不同，Pirani通過(guò)氣體導(dǎo)熱能力間接推算壓力，因此，Pirani真空計(jì)讀書更容易受到氣體組成的影響。而電容薄膜真空計(jì)測(cè)量的是絕對(duì)壓力，基本不受氣體種類影響。兩個(gè)真空計(jì)在干燥過(guò)程中實(shí)測(cè)的壓力數(shù)據(jù)如下圖所示。可以看出，兩者讀數(shù)存在一定區(qū)別。因此，如果實(shí)驗(yàn)室設(shè)備使用CM控制壓力，而商業(yè)設(shè)備一般使用Pirani控制壓力，就不能簡(jiǎn)單照搬同一個(gè)壓力設(shè)定值，必須根據(jù)兩種儀表的讀數(shù)差異重新調(diào)整壓力設(shè)定點(diǎn)，否則產(chǎn)品實(shí)際經(jīng)歷的腔壓可能不同。

圖5 電容真空計(jì)與皮拉尼真空計(jì)讀數(shù)對(duì)比（開(kāi)譜RD機(jī)型實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)）：紫色線條為皮拉尼真空計(jì)數(shù)據(jù)；藍(lán)綠色線條為電容數(shù)據(jù)

（3）冷阱工作的差異性

當(dāng)樣品生產(chǎn)批次規(guī)模較大時(shí)，升華形成的水蒸氣流量較大，水蒸氣容易在冷阱入口處附近的盤管凝華，導(dǎo)致入口處冰層厚度快速增加，這有可能導(dǎo)致冷阱入口局部堵塞，同時(shí)也會(huì)形成附加熱阻，導(dǎo)致冰層外表面溫度升高，冷阱壓力升高。進(jìn)而導(dǎo)致工藝壓力波動(dòng)甚至失控。因此，小型凍干機(jī)冷阱運(yùn)行正常，并不能證明大型凍干機(jī)在大升華負(fù)荷下同樣正常。

3 結(jié)論與展望

在這篇文章里，我們?yōu)榇蠹医榻B了凍干工藝放大的一些主要因素，從上面的討論可以看出，凍干工藝放大并不是工藝參數(shù)的等比例復(fù)制，而是需要在對(duì)凍干過(guò)程原理有深入了解的基礎(chǔ)上，精準(zhǔn)分析放大前后的區(qū)別，才能更精準(zhǔn)的定位問(wèn)題解決問(wèn)題。

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